Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία είναι μια αιματολογική κακοήθεια, στην οποία τα λευκά αιμοσφαίρια δεν ωριμάζουν, με αποτέλεσμα να πολλαπλασιάζονται σε μεγάλους αριθμούς. Είναι μία από τις τέσσερις συνηθέστερες μορφές λευχαιμίας, αντιπροσωπεύοντας, παγκοσμίως, το 10-15% του συνόλου των περιστατικών λευχαιμίας στους ενήλικες. Κάθε χρόνο διαγιγνώσκονται ένα με δύο περιστατικά ανά 100.000 άτομα. Συνήθως εμφανίζεται στη μέση ηλικία -στα 45 με 55 έτη κατά μέσον όρο- ενώ περίπου το 2% των περιστατικών είναι παιδιά. Στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι υπάρχουν περίπου 1.200 ασθενείς.
Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη μιας χρωμοσωμικής ανωμαλίας, γνωστής και ως χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph). Το χρωμόσωμα Ph δημιουργείται από την ανταλλαγή γενετικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22, όπου ένα αποσπασμένο μέρος του χρωμοσώματος 22 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 9 και ένα μέρος του χρωμοσώματος 9 μετατίθεται στο χρωμόσωμα 22 - το φαινόμενο αυτό ονομάζεται «αντιμετάθεση». Το βραχύ χρωμόσωμα 22 που προκύπτει ως αποτέλεσμα αυτού του φαινομένου, ονομάζεται χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας.
Σχηματισμός του χρωμοσώματος Ph
Το χρωμόσωμα αυτό, το οποίο εντοπίζεται σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με ΧΜΛ (95%-100%), συνθέτει ένα ελαττωματικό ένζυμο, γνωστό ως τυροσινική κινάση Bcr-Abl, το οποίο ευθύνεται για την αναστολή του σήματος που δίνει εντολή στον οργανισμό να σταματήσει την παραγωγή λευκών αιμοσφαιρίων.
Η διάγνωσή της απαιτεί εξειδικευμένες εξετάσεις και μπορεί να γίνει με τους ακόλουθους τρόπους:
1) με εξέταση του καρυοτύπου στο μυελό των οστών,
2) με μία τεχνική που ονομάζεται FISH, που γίνεται στο μυελό των οστών ή στο περιφερικό αίμα,
3) με μία ακόμα πιο εξειδικευμένη μοριακή τεχνική που ονομάζεται RT-PCR, που γίνεται επίσης είτε στο μυελό των οστών είτε στο περιφερικό αίμα. Κατόπιν της διάγνωσης, ο περαιτέρω έλεγχος καθορίζει το στάδιο της νόσου και βοηθά στον καθορισμό της κατάλληλης θεραπευτικής προσέγγισης.
Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται στο αρχικό στάδιο της νόσου, δηλαδή στη χρόνια φάση, όπου υπάρχουν λίγα άωρα κύτταρα (βλάστες) στο περιφερικό αίμα και στο μυελό των οστών, ενώ μπορεί να μην υπάρχουν εμφανή συμπτώματα. Πιθανά συμπτώματα συμπεριλαμβάνουν την εμμένουσα κόπωση, την απώλεια ενέργειας, τον πυρετό, την απώλεια όρεξης, την εφίδρωση κατά την διάρκεια της νύχτας ή τη διόγκωση της σπλήνας. Οι ασθενείς ενδέχεται να παραμείνουν στη χρόνια φάση της νόσου για αρκετούς μήνες ή ακόμα και για χρόνια. Ομως, χωρίς θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου σε αυτό το στάδιο, η νόσος εκτρέπεται γρήγορα σε επόμενη φάση, την επιταχυνόμενη ή ακόμα και τη βλαστική.
Η επιταχυνόμενη φάση χαρακτηρίζεται από περισσότερους βλάστες στο αίμα και το μυελό των οστών, ενώ τα φυσιολογικά κύτταρα είναι λιγότερα. Συχνά τα συμπτώματα είναι εμφανή, κυρίως αναιμία και σπληνομεγαλία. Κατά τη βλαστική φάση, γνωστή και ως «βλαστική κρίση», ο σημαντικά αυξημένος αριθμός των βλαστών μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία όγκων εκτός μυελού των οστών, καθώς και απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις, σοβαρή αναιμία, αιμορραγικές εκδηλώσεις, έως και τον θάνατο του ασθενούς.
Οι θεραπευτικές εξελίξεις της τελευταίας δεκαετίας οδήγησαν στην ανάπτυξη σκευασμάτων που στοχεύουν εκλεκτικά την Bcr-Abl, την καθοριστική δηλαδή παθογενετική βλάβη της ΧΜΛ, αναστέλλοντας έτσι την παραγωγή των καρκινικών κυττάρων. Ως αποτέλεσμα, η θνησιμότητα της θετικής για το χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) ΧΜΛ έχει μειωθεί ραγδαία μετά την εισαγωγή των στοχευμένων θεραπειών με αφετηρία το imatinib το 2001. Δεδομένα της Αμερικανικής Αντικαρκινικής Εταιρείας εκτιμούν ότι, το 2006, διεγνώσθησαν 4.500 νέα περιστατικά, ενώ καταγράφηκαν 600 θάνατοι, ένας αριθμός που αντιπροσωπεύει μία μείωση της θνησιμότητας κατά 75% από το 2001, όπου διεγνώσθησαν 4.600 νέα περιστατικά και καταγράφηκαν 2.400 θάνατοι.
Παρόλη την επανάσταση που έφερε η ανάπτυξη και κυκλοφορία του imatinib στη θεραπεία της Ph+ ΧΜΛ, βελτιώνοντας ουσιαστικά την επιβίωση των ασθενών, η συνεχής κλινική έρευνα και ανάπτυξη οδήγησε σε νέες, ακόμα πιο στοχευμένες θεραπείες, με πιο πρόσφατη το nilotinib, το οποίο εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή στις 23 Δεκεμβρίου 2010 για τη θεραπεία ενήλικων νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας σε χρόνια φάση. Η έγκριση αυτή βασίστηκε στα αποτελέσματα κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ (με την ονομασία ENESTnd) τα οποία κατέδειξαν τη θεραπευτική ανωτερότητα του nilotinib έναντι της καθιερωμένης θεραπείας με imatinib στην επίτευξη μοριακής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης, καθώς και στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου με αποτέλεσμα λιγότερους θανάτους.
Δείκτες αποτελεσματικότητας
Η μοριακή και κυτταρογενετική ανταπόκριση αποτελούν δείκτες για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Αρχικά, η αξιολόγηση των ασθενών βασιζόταν στην αιματολογική ανταπόκριση, δηλαδή σε μη ειδικές αιματολογικές αναλύσεις για τη μέτρηση των επιπέδων λευκοκυττάρων. Παρά την επίτευξη αιματολογικής ανταπόκρισης, όμως, οι ασθενείς ενδέχεται να φέρουν σημαντικό αριθμό κυττάρων Ph+ στο μυελό των οστών. Με την εξέλιξη της επιστήμης, οι ερευνητές κατάφεραν να αναπτύξουν εξαιρετικά ευαίσθητες εξετάσεις για αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα των θεραπειών, ανιχνεύοντας ακόμα και αμελητέα ίχνη καρκίνου σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στην θεραπεία. Ετσι, κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, αναπτύχθηκε η κυτταρογενετική παρακολούθηση ως πρότυπη μέθοδος αξιολόγησης της ανταπόκρισης, όπου λαμβάνεται δείγμα μυελού των οστών από τους ασθενείς και μετριούνται τα κύτταρα που περιέχουν το χρωμόσωμα Ph.
Καθώς όλο και περισσότεροι ασθενείς επέτυχαν πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση με το imatinib (δηλαδή απουσία κυττάρων Ph+), κατέστη αναγκαίο να χρησιμοποιηθούν πιο ευαίσθητες εξετάσεις για την ανίχνευση υπολειπόμενων κυττάρων Ph+ στον οργανισμό. Ως εκ τούτου, εισήχθη η μέθοδος της μοριακής παρακολούθησης των επιπέδων Bcr-Abl. Η εξέταση αίματος που χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της μοριακής ανταπόκρισης επιτρέπει την ανίχνευση ενός και μόνο κυττάρου που περιέχει την Bcr-Abl ανάμεσα σε ένα εκατομμύριο φυσιολογικά λευκοκύτταρα. Η εξέταση αυτή, εκτός από απλούστερη και λιγότερο επεμβατική για τους ασθενείς, χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη ευαισθησία σε σύγκριση με τους συνηθισμένους κυτταρογενετικούς ελέγχους. Επιπλέον, στη μελέτη ορόσημο IRIS, που συνέκρινε το imatinib με την ιντερφερόνη, διαπιστώθηκε ότι η μοριακή ανταπόκριση αποτελεί προγνωστικό δείκτη καλύτερης έκβασης για τους ασθενείς: Το 100% των ασθενών με Ph+ ΧΜΛ που πέτυχαν μέγιστη μοριακή ανταπόκριση (MMR, ορίζεται ως μείωση κατά χίλιες φορές ή μεγαλύτερη των επιπέδων Bcr-Abl σε σχέση με το επίπεδο αναφοράς), τους πρώτους 12 μήνες της θεραπείας επιβίωσαν χωρίς εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση για διάστημα τουλάχιστον πέντε ετών. Σήμερα, η μοριακή παρακολούθηση μετρά τα χαμηλότερα επίπεδα υπολειπόμενης ΧΜΛ - στα οποία οι δείκτες της λευχαιμίας είναι σχεδόν μη ανιχνεύσιμοι - κατακτώντας μια θέση ως νέος ακρογωνιαίος λίθος στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών.
Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, η θεραπεία με nilotinib οδήγησε σε υψηλότερα ποσοστά μέγιστης μοριακής ανταπόκρισης και πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (δηλαδή μείωση σε μη-ανιχνεύσιμα επίπεδα του χρωμοσώματος Φιλαδέλφειας, το οποίο αποτελεί χαρακτηριστικό αυτού του καρκίνου), σε σύγκριση με το imatinib. Τα δεδομένα αυτά δημοσιεύτηκαν για πρώτη φορά στο επιστημονικό περιοδικό The New England Journal of Medicine στο τεύχος της 17ης Ιουνίου 2010, ενώ επαληθεύθηκαν με τα 18μηνα αποτελέσματα, τα οποία παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικάνικης Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) τον Ιούνιο 2010, και τα 24μηνα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (ASH) τον Δεκέμβριο 2010 και μόλις την περασμένη εβδομάδα στο ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας (ΕΗΑ, 9-12 Ιουνίου, 2011).
Συγκεκριμένα, κατόπιν της 24μηνης παρακολούθησης, η αρχική θεραπεία με nilotinib (300 mg δισ. ημερησίως) αποδείχθηκε ότι μειώνει τα ποσοστά εξέλιξης της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση και βλαστική κρίση σε σύγκριση με την καθιερωμένη θεραπεία με imatinib (400 mg άπαξ ημερησίως) Τα δεδομένα κατέδειξαν επίσης ότι το nilotinib επέφερε μεγαλύτερη και πιο διαρκή πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση (CCyR) και μέγιστη μοριακή ανταπόκριση (MMR) σε σύγκριση με το imatinib καθώς και σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ακόμη βαθύτερης ανταπόκρισης, ή οποία ορίζεται ως επίπεδο ιχνών της νόσου σε ποσοστό 0,0032% ή ακόμη λιγότερο (πλήρης μοριακή ανταπόκριση, CMR).
Συγκεκριμένα, MMR επιτεύχθηκε στο 71% των ασθενών που έλαβαν nilotinib σε σύγκριση με το 44% αυτών που έλαβαν imatinib, ενώ CCyR επιτεύχθηκε στο 87% των ασθενών που έλαβαν nilotinib έναντι 77% αυτών που έλαβαν imatinib. Σημαντική ήταν και η διαφορά στα ποσοστά CMR που επιτεύχθηκε στο 26% των ασθενών που έλαβαν nilotinib έναντι 10% αυτών που έλαβαν imatinib. Από τα αποτελέσματα προκύπτει ότι ο αριθμός των ασθενών που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου στην επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση με τη δις ημερησίως χορήγηση nilotinib 300 mg (2 ασθενείς) ήταν σημαντικά μικρότερος σε σύγκριση με την άπαξ ημερησίως χορήγηση imatinib 400 mg (12 ασθενείς), γεγονός που καταδεικνύει μια σημαντική βελτίωση στον έλεγχο της νόσου. Λιγότεροι ασθενείς, που έλαβαν nilotinib στη μελέτη, διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το imatinib. Το nilotinib και το imatinib ήταν καλά ανεκτά.
Τα αποτελέσματα του nilotinib καταδεικνύουν ότι με πιο εκλεκτική αναστολή της πρωτεΐνης Bcr-Abl, που παίζει βασικό ρόλο στην εξέλιξη της ΧΜΛ, μπορεί να καθυστερήσει η εξέλιξη της νόσου ακόμη περισσότερο απ' ό,τι με την πλέον καθιερωμένη θεραπεία με imatinib.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου