~ * Τα νέα βλαστικά κύτταρα * ~

Γεννήθηκαν τα «υπό όρους επαναπρογραμματιζόμενα κύτταρα»: δεν συνδέονται με ογκογένεση και υπόσχονται να φέρουν επανάσταση στην εξατομικευμένη και αναγεννητική ιατρική

Καλλιέργεια κυττάρων CRC (φωτογραφία) που έχουν προκύψει από κερατινο-κύτταρα της επιδερμίδας. Με ειδική σήμανση αποτυπώνεται η σύνθεση DNA (ροζ χρώμα) καθώς και ο συνολικός αριθμός κυτταρικών πυρήνων (μπλε χρώμα) Πηγή: Georgetown Lombardi Compre-hensive Cancer Center

Τα καλά (αλλά ανήθικα), τα καλύτερα (καθ' ότι ηθικά) και - τώρα - τα κάλλιστα. Μην πάει ο νους σας σε σκοτεινά μονοπάτια, διότι το μονοπάτι που δείχνει η μελέτη που θα σας παρουσιάσουμε είναι άκρως... φωτεινό για την υγεία του παγκόσμιου πληθυσμού αφού αναμένεται να φέρει πιο κοντά την ημέρα εκείνη κατά την οποία η εξατομικευμένη ιατρική - «κομμένη και ραμμένη» στα μέτρα του κάθε ασθενούς - θα αποτελεί πραγματικότητα. Για να εξηγούμαστε, ο λόγος στο σημερινό μας άρθρο αφορά τα βλαστικά κύτταρα. Τα «καλά» που προαναφέραμε είναι τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα τα οποία είναι τα πιο «εύπλαστα», ικανά να δώσουν όλους τους ιστούς του οργανισμού αλλά συνδεδεμένα με ηθικά κωλύματα αφού για τη λήψη τους απαιτείται η καταστροφή εμβρύων. Τα «καλύτερα» είναι τα αποκαλούμενα κύτταρα iPS (induced pluripotent stem cells) που πρωτογεννήθηκαν στο εργαστήριο πριν από μερικά χρόνια. Πρόκειται για κύτταρα με τις πολυδύναμες ιδιότητες των εμβρυϊκών βλαστικών που προκύπτουν από μετατροπή ενηλίκων κυττάρων με προσθήκη των κατάλληλων γονιδίων - τα κύτταρα αυτά δεν «σκοντάφτουν» σε ηθικούς... εμβρυϊκούς σκοπέλους και λόγω των όσων υπόσχονται κέρδισαν εφέτος το Νομπέλ Ιατρικής και Βιολογίας. Και τώρα, με μια νέα online δημοσίευση που έγινε στην έγκριτη επιθεώρηση «Proceedings of the National Academy of Sciences» (PNAS) στις 19 Νοεμβρίου και η οποία αν επαληθευθεί πιθανότατα θα αλλάξει τον ρουν της εξατομικευμένης ιατρικής, έρχονται τα κύτταρα CRC (conditionally reprogrammed cells, υπό όρους επαναπρογραμματιζόμενα κύτταρα). Πρόκειται για κύτταρα τα οποία, όπως τουλάχιστον δείχνουν τα μέχρι στιγμής πειράματα, έχουν όλα τα... καλά: μπορούν να παραχθούν γρήγορα και σε τεράστιες ποσότητες στο εργαστήριο και, το σημαντικότερο, ξεπερνούν το εμπόδιο της ογκογένεσης στο οποίο «σκοντάφτουν» τόσο τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα όσο και τα iPS. Κοινώς ό,τι καλύτερο...

Ας δούμε όμως τι ακριβώς είναι και τι υπόσχονται τα CRC με τη βοήθεια του «πατέρα» τους, καθηγητή και διευθυντή του Τμήματος Παθολογίας στο Κέντρο Georgetown Lombardi που αποτελεί τμήμα του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου Georgetown στην Ουάσιγκτον Ρίτσαρντ Σλέγκελ (σημειώνεται ότι ο καθηγητής Σλέγκελ είναι πρωτοπόρος σε πολλά πεδία της Ιατρικής καθώς μεταξύ άλλων είναι ένας από τους «πατέρες» του εμβολίου για τον ιό HPV, του πρώτου προληπτικού εμβολίου ενάντια σε έναν καρκίνο, αυτόν του τραχήλου της μήτρας).

Οι δύο καταλυτικοί παράγοντες

 

Οπως μας εξηγεί ο δρ Σλέγκελ «τα κύτταρα CRC "γεννήθηκαν" μέσα από μια συνεργασία του δικού μας Κέντρου με ένα εργαστήριο του Εθνικού Ινστιτούτου για τις Αλλεργίες και τις Μεταδοτικές Ασθένειες που ανήκει στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ (ΝΙΗ), επικεφαλής του οποίου είναι η δρ Αλισον Μακ Μπράιντ. Είδαμε ότι για να παραχθούν τα κύτταρα με βάση κερατινοκύτταρα στο εργαστήριο απαιτούνται δύο βασικά "συστατικά" (ένας αναστολέας της Ρ-κινάσης καθώς και κύτταρα τροφοδότες των ινοβλαστών)». Οι ερευνητές ανακάλυψαν μάλιστα ότι χωρίς τον συνδυασμό των δύο παραγόντων δεν ήταν δυνατόν να δημιουργηθούν τα CRC, τα οποία μάλιστα με βάση το κατάλληλο «μείγμα» αποδείχθηκαν «αθάνατα»: μια καλλιέργεια που περιείχε και τους δύο παράγοντες συνέχισε να... ζει και να βασιλεύει στο διηνεκές ενώ μια δεύτερη στην οποία έλειπε ο ένας παράγοντας είχε... άδοξο τέλος.

Η ερευνητική ομάδα, όπως μαθαίνουμε διά στόματος του καθηγητή, συνέχισε τα πειράματά της προσπαθώντας να παραγάγει τα ίδια πολυδύναμα κύτταρα με χρήση όχι κερατινοκυττάρων αλλά άλλων επιθηλιακών κυττάρων. «Μείναμε έκπληκτοι όταν είδαμε πως με τη συγκεκριμένη μέθοδο όποιο είδος επιθηλιακού κυττάρου και αν χρησιμοποιούσαμε καταφέρναμε να δημιουργήσουμε κύτταρα CRC πολύ εύκολα». Θα μπορούσαν άραγε αυτά τα εκπληκτικά αποτελέσματα που αφορούσαν τα επιθηλιακά κύτταρα να αναπαραχθούν με οποιοδήποτε είδους κυττάρου; «Δεν γνωρίζουμε ακόμη» απαντά ο δρ Σλέγκελ και προσθέτει ότι η ομάδα βρίσκεται αυτή τη στιγμή σε διαδικασία πειραμάτων με χρήση άλλων ειδών ενηλίκων κυττάρων. «Αν και δεν μπορώ να επεκταθώ σε λεπτομέρειες καθώς έχουμε στα χέρια μας μόνο πολύ πρώιμα αποτελέσματα, πραγματοποιούμε πειράματα με νευρικά κύτταρα και έχουμε και σε αυτή την περίπτωση κάποια ελπιδοφόρα πρώτα στοιχεία».

Τα καλά, τα ηθικά και τα... ανέλπιστα!

 

Για ποιον λόγο όμως ο καθηγητής Σλέγκελ και οι συνεργάτες του αναζήτησαν έναν νέο τρόπο επαναπρογραμματισμού ενηλίκων κυττάρων ώστε να συμπεριφέρονται ως πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα; Ας μην ξεχνούμε ότι εκτός από τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα που προσφέρει η «μητέρα φύση» αλλά τα οποία θεωρούνται από πολλούς «ανήθικα» αφού για τη λήψη τους απαιτείται η καταστροφή εμβρύων, πριν από μερικά χρόνια έκαναν την εμφάνισή τους τα «ηθικά» κύτταρα iPS τα οποία προκύπτουν έπειτα από επαναπρογραμματισμό ενηλίκων κυττάρων με προσθήκη συγκεκριμένων γονιδίων ώστε να λάβουν τις ιδιότητες των εμβρυϊκών βλαστικών - τα κύτταρα αυτά θεωρούνται μάλιστα τόσο υποσχόμενα ώστε χάρισαν στον «πατέρα» τους Σίνγια Γιαμανάκα από το Πανεπιστήμιο του Κιότο στην Ιαπωνία το εφετινό Νομπέλ Ιατρικής και Βιολογίας (ο δρ Γιαμανάκα μοιράστηκε το Νομπέλ με τον σερ Τζον Γκέρντεν ο οποίος 40 και πλέον χρόνια νωρίτερα έριξε επίσης φως στον επαναπρογραμματισμό των κυττάρων).

Η ανάγκη αυτή προέκυψε επειδή τόσο τα εμβρυϊκά κύτταρα όσο και τα iPS συνδέονται με διαφορετικά μειονεκτήματα - με κυριότερο τον κίνδυνο της καρκινογένεσης. «Τα δικά μας κύτταρα είναι πιο κατάλληλα σε ό,τι αφορά τη χρήση τους στην εξατομικευμένη ιατρική για διαφορετικούς λόγους» λέει ο καθηγητής και διευκρινίζει: «Κατ' αρχάς δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα από έναν ενήλικο ασθενή αφού τα κύτταρα αυτά ανευρίσκονται μόνο στα έμβρυα. Ετσι θεωρητικώς, η λύση μέχρι σήμερα θα ήταν τα κύτταρα iPS που δημιουργούνται με χρήση ενηλίκων κυττάρων του κάθε ατόμου. Ωστόσο και τα iPS έχουν μειονεκτήματα. Κατ' αρχάς η παραγωγή τους στο εργαστήριο είναι χρονοβόρος - απαιτούνται μήνες. Η δική μας μέθοδος είναι πολύ ταχύτερη - η καλλιέργεια αρχίζει να αναπτύσσεται ραγδαία μέσα σε δύο ημέρες ενώ μέσα σε επτά ως οκτώ ημέρες τα κύτταρα είναι έτοιμα. Ενα άλλο άκρως σημαντικό πλεονέκτημα της δικής μας τεχνικής είναι ότι, όπως έχουν δείξει όλα τα μέχρι στιγμής πειράματα, τα κύτταρά μας δεν συνδέονται με καρκινογένεση ενώ αντιθέτως τόσο τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα όσο και τα κύτταρα iPS συνδέονται με εμφάνιση τερατωμάτων».

Γιατί δεν δημιουργούν καρκίνους

 

Οπως τονίζει ο δρ Σλέγκελ ο κίνδυνος της καρκινογένεσης φαίνεται να αποφεύγεται με τα κύτταρα CRC επειδή αυτά δεν εκφράζουν τα ίδια «ένοχα» γονίδια με τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα ή τα iPS. Συγκεκριμένα, όταν στο πλαίσιο της μελέτης οι ερευνητές συνέκριναν τη γονιδιακή έκφραση μεταξύ των τριών τύπων κυττάρων ανακάλυψαν ότι ενώ και στους τρεις τύπους εκφράζονταν κάποια ίδια γονίδια, τα CRC δεν εξέφραζαν τα «επίμαχα» γονίδια που συνδέονται με τον καρκίνο, τα οποία εκφράζονταν στα εμβρυϊκά βλαστικά αλλά και στα iPS. «Ακριβώς επειδή δεν εκφράζουν αυτά τα γονίδια δεν οδηγούν σε σχηματισμό όγκων» εξηγεί ο καθηγητής και συμπληρώνει ότι «αποδεικνύεται ότι τα CRC αποτελούν ένα διαφορετικό είδος κυττάρων με ιδιότητες των βλαστικών».

Το γεγονός αυτό εξηγεί επίσης για ποιον λόγο τα CRC δείχνουν συνεχή σταθερότητα, παράγοντας κάθε φορά ακριβώς τον τύπο των κυττάρων που επιθυμούν οι ερευνητές. «Πολλές φορές είναι δύσκολο να ελεγχθεί σε τι είδος κυττάρων διαφοροποιούνται τα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα αλλά και τα iPS. Μπορεί, για παράδειγμα, οι ερευνητές να θέλουν να τα μετατρέψουν σε κύτταρα των πνευμόνων και αυτά να μετατραπούν σε δερματικά κύτταρα. Κάτι τέτοιο δεν συμβαίνει με τα CRC. Λαμβάνουμε πάντα τον τύπο κυττάρων που επιθυμούμε, σύμφωνα με τα μέχρι στιγμής αποτελέσματά μας».

Η «κοντή» εκδοχή της αθανασίας

 

Ο καθηγητής και διευθυντής του Τμήματος Παθολογίας στο Κέντρο Georgetown Lombardi Ρίτσαρντ Σλέγκελ.



Μια άλλη διαφορά μεταξύ εμβρυϊκών βλαστικών κυττάρων και iPS με τα νέα κύτταρα που δημιούργησαν οι ειδικοί από το Georgetown Lombardi, η οποία μάλιστα εξέπληξε και την ίδια την ερευνητική ομάδα, αφορά το μήκος των τελομερών. Τα τελομερή αποτελούν μικροσκοπικές δομές στις άκρες των χρωμοσωμάτων οι οποίες κονταίνουν κάθε φορά που ένα κύτταρο διαιρείται - θεωρούνται ως το «εσωτερικό ρολόι» κάθε οργανισμού που «μετρά» τον χρόνο ζωής που του έχει απομείνει. Οπως μας λέει ο καθηγητής Σλέγκελ, τόσο στα εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα όσο και στα κύτταρα iPS τα τελομερή είναι μακριά και δεν κονταίνουν, γεγονός που εξηγεί τον μακρό χρόνο ζωής αυτών των κυττάρων. Αντιθέτως τα CRC έχουν κοντά τελομερή και παρ' όλα αυτά έχουν κατακτήσει την «αθανασία». Μα πώς μπορεί να συμβαίνει αυτό; Ούτε ο ίδιος ο καθηγητής μπορεί να δώσει την απάντηση. «Τα κύτταρά μας εμφανίζουν ένα σταθερό, μικρό μήκος τελομερών το οποίο όμως δεν μικραίνει περαιτέρω. Και όμως μπορούν να πολλαπλασιάζονται επ' αόριστον. Δεν ξέρουμε γιατί συμβαίνει αυτό. Είναι πάντως ένα χαρακτηριστικό που θυμίζει καρκινικά κύτταρα τα οποία έχουν επίσης κοντά τελομερή αλλά μπορούν να πολλαπλασιάζονται για πάντα».

Αυτό το κοινό χαρακτηριστικό μεταξύ καρκινικών κυττάρων και CRC είναι εύλογο να βάζει σε σκέψεις σχετικά με το πόσο «αθώα» είναι τα CRC. Ρωτήσαμε τον ειδικό μήπως τα «χαρισματικά» CRC μπορεί να μετατραπούν σε καρκινικά μακροπρόθεσμα (κάτι που οι μέχρι σήμερα μελέτες δεν έχουν προλάβει να δείξουν). «Δεν μπορώ να αποκλείσω ένα τέτοιο ενδεχόμενο - διεξάγουμε αυτή τη στιγμή πιο μακροπρόθεσμα πειράματα επάνω στο ζήτημα. Ωστόσο εκτιμώ ότι τα κύτταρά μας δεν θα μετατραπούν ούτε μακροπρόθεσμα σε καρκινικά διότι η ανάλυσή τους δείχνει πως έχουν φυσιολογικό καρυότυπο - διαθέτουν δηλαδή κανονικό αριθμό χρωμοσωμάτων όπως τα φυσιολογικά κύτταρα».

Ο πρώτος «κερδισμένος» ασθενής

 

Η καινούργια μελέτη στο PNAS αποτελεί συνέχεια και επιβεβαίωση μιας προηγούμενης ερευνητικής δουλειάς της ίδιας ομάδας η οποία παρουσιάστηκε σε τεύχος της επιθεώρησης «New England Journal of Medicine» στα τέλη του περασμένου Σεπτεμβρίου: στην περίπτωση εκείνη οι ειδικοί έδειξαν πώς κύτταρα CRC τα οποία είχαν προκύψει τόσο από φυσιολογικά όσο και από καρκινικά κύτταρα ενός 24χρονου άνδρα με μια σπάνια μορφή καρκίνου στον πνεύμονα επέτρεψαν στους ειδικούς να εντοπίσουν την αποτελεσματικότερη θεραπεία για τον ασθενή. Τα κύτταρα χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο διαφορετικών υποψήφιων θεραπειών και έτσι οδήγησαν τους γιατρούς στην επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας η οποία ήταν η πιο δραστική ενάντια στα καρκινικά κύτταρα αφήνοντας όμως κατά το δυνατόν ανέπαφα τα υγιή. Το επίτευγμα αυτό χαρακτηρίστηκε ως ένα πολύ σημαντικό βήμα προς την εξατομικευμένη αντιμετώπιση του καρκίνου.

«Η πρώτη κλινική εφαρμογή με χρήση της τεχνικής μας αποτελεί ένα πολύ καλό παράδειγμα εξατομικευμένης ιατρικής» είχε πει ο δρ Σλέγκελ τον περασμένο Σεπτέμβριο. Και τώρα μιλώντας στο «Βήμα» δηλώνει ακόμη πιο ενθουσιασμένος. «Τα κύτταρα αυτά φαίνεται να αποτελούν τον ακριβή τύπο που χρειαζόμαστε ώστε να μετατρέψουμε την αναγεννητική ιατρική σε πραγματικότητα» τονίζει. Οπως λέει, επόμενο βήμα είναι να διεξαχθούν οργανωμένες κλινικές δοκιμές στις οποίες θα δοκιμαστεί η χημειοευαισθησία των κυττάρων με στόχο τη χορήγηση των κατάλληλων θεραπειών σε ασθενείς με καρκίνο. Δύο τέτοιες δοκιμές αναμένεται να ξεκινήσουν από το Τμήμα Ογκολογίας Μαστού του Georgetown τον Ιανουάριο του 2013, μας πληροφορεί ο δρ Σλέγκελ.

Διαβήτης και ηπατικές νόσοι ο επόμενος στόχος

Παρά την αισιοδοξία, ο καθηγητής δεν παραλείπει να υπογραμμίσει ότι ο δρόμος είναι ακόμη μακρός προτού τα CRC έχουν ευρεία κλινική εφαρμογή. «Θα χρειαστεί μια στρατιά ερευνητών και ένας τεράστιος όγκος μελετών ώστε να καταλήξουμε στο εάν αυτή η τεχνική μπορεί να αποτελέσει το επίτευγμα που χρειαζόμαστε ώστε να περάσουμε στη νέα εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής».

Ωστόσο όταν αυτή η ημέρα φθάσει τότε τα CRC θα μπορούν να έχουν ποικίλες και καινοτόμες χρήσεις. «Ισως θα μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην αναγεννητική ιατρική για την αντικατάσταση ιστών οργάνων που εμφανίζουν βλάβες αλλά και στη θεραπεία του διαβήτη - θα μπορούμε να αφαιρούμε τα εναπομείναντα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, να τα καλλιεργούμε στο εργαστήριο και να τα επαναμεταμοσχεύουμε στο πάγκρεας. Θα μπορούμε επίσης να θεραπεύουμε πολλές και διαφορετικές ασθένειες που οφείλονται σε έλλειψη ηπατικών ενζύμων. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα καθίσταται δυνατή η αφαίρεση των ηπατικών κυττάρων, η καλλιέργειά τους στο εργαστήριο με ταυτόχρονη προσθήκη φυσιολογικών γονιδίων και η επανέγχυσή τους στον οργανισμό των ασθενών».

Μπορεί η νέα εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής να μην έχει ακόμη ανατείλει, αλλά όπως όλα δείχνουν, την ημέρα εκείνη θα «ξημερώσει» ένα μέλλον λουσμένο στο... φως για ασθενείς με πολλά και διαφορετικά προβλήματα. Ενα μέλλον που δεν θα είναι απλώς καλό, θα είναι... κάλλιστο.

http://www.tovima.gr/science/article/?aid=487732